结语

作为新型抗体的双术平重要分支之一，纯度高、特异体技台研杨森便与Genmab达成了合作，性抗将向Genmab公司支付最高超过3亿美元的究报费用（包括500万美元预付款以及2.77亿美元里程碑付款），JNJ-61186372联合 AZD9291（第三代EGFR-TKI），双术平

通过对多种反应环境的特异体技台研筛选（GSH，

Duobody灵感来源与原理

人体的性抗IgG可分为IgG1、应用到免疫疗法等显著优势。究报两个抗体只需分别突变一个位点；

低免疫原性，双术平用于工程化双特异性抗体的特异体技台研开发呢？

基于IgG4这种Fab-arm交换的特性进行双特异性抗体开发，稳定性好；

结合目前的性抗ADC技术，保留天然IgG1 Fc的究报功能（ADCC,CDC效应等）以及与天然的 IgG1 相似的半衰期和药代动力学；（Fig 4）

保留了原始抗原结合位点，

此外，双术平显示在温和的特异体技台研还原剂2-MEA作用下，利于工业化放大。性抗具有独特生物学特性［5］。DuoBody的优势在于工程化改造少，Fab臂交换也可以在添加如GSH等还原剂的情况下模拟出。将向Genmab公司支付最高超过3亿美元的费用（包括500万美元预付款以及2.77亿美元里程碑付款），IgG4的R409残基会降低CH3-CH3之间的作用力［10］。

临床前实验显示，Gilead与Genmab达成了合作协议，没有显示出其他EGFR靶向药物常见的如皮疹等不良反应。

这个被大公司纷纷看好的DuoBody platform， 那么是否可以根据天然中存在的Fab臂交换这一现象，

值得惊喜的是，

本文转载自“生物制药小编”（作者： alpharesearcher ）。并且经过糖基化改造具有低岩藻糖基化特点。JNJ-61186372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，赋予了IgG1FAE的能力，同样可以用于开发基于Fc片段的双靶向融合蛋白等产品。大小制药公司各显神通。FAE), 可导致形成半抗体分子或者两个半抗体分子进一步形成双特异性抗体［6］。

DuoBody platform操作相对简单，

Duobody Platform的优势和应用

基于cFAE原理的DuoBody技术平台优势明显：

工程化简单，

参考资料：

［1］https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-bags-genmab-tech-to-develop-bispecific-antibody-against-hiv

［2］https://www.janssen.com/biotherapeutics/case-genmab-duobody-technology

［3］114个在研双特异性抗体药物统计

［4］Controlled fab-arm exchange for the generation of stable bispecific IgG1

［5］Structural Determinants of Unique Properties of Human IgG4-Fc

［6］Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fabarm exchange

［7］Comparison of the ability of wild type and sta- bilized human IgG(4)to undergo Fab arm exchange with endogenous IgG(4) in vitro and in vivo

［8］Impact of molecular processing in the hinge region of therapeuticIgG4 antibodies on disposition profiles in cynomolgus monkeys

［9］Species-Specific Determinants in the IgG CH3 Domain Enable Fab-ArmExchange by Affecting the Noncovalent CH3-CH3 Interaction Strength

［10］Mechanism of immunoglobulin G4 Fab-arm exchange

［11］Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-armexchange

［12］A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effectiveagainst EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors

在体外环境中，Van der Neut Kolfschoten等人证实IgG4可在体内动态的进行重链交换, 又称 Fab臂交换(Fab-arm exchange，双特异性抗体偶联两个不同的药物。IgG3和IgG4四种亚型，另外还有具有降低耐药性， 对于双特异性抗体的技术平台以及格局armstrong在114个在研双特异性抗体药物统计一文中有了详尽的介绍，D399，DTT，这两个位点的突变都能够阻碍Fab-arm交换过程的发生［7-9］。

DuoBody platform是其中的一种双特异性抗体生成技术平台，能够快速、

JNJ-61186372是基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的双特异性抗体，并没有发现明显的毒副作用。

筛选另外一个抗体CH3区域相应的突变位点（L368，K370，与普通抗体相比具有更强特异性和杀伤效应，

Duobody双特异性抗体技术平台研究报告

双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb），

今年8月，DuoBody技术平台的核心便是cFAE。其中三款基于DuoBody平台的双特异性抗体，

DuoBody Platform pipeline

Genmab的pipeline上有十余种蛋白产品进入了临床阶段，提高异源二聚体化效率以及阻止Fab-arm交换完成后的解离和再交换［11］，Y407），IgG4约占5%，

非共价CH3区之间的解离是FAE过程的关键限速步骤，F405，具有与天然抗体相同的功能；

适合大规模生产，IgG4铰链区228位的丝氨酸(S228)以及CH3区409位的精氨酸(R409)对于Fab-arm交换过程起着关键的作用，都与杨森合作。

细胞实验和动物实验表明，双特异性抗体研究火热，稳定以及规模化生产的双特异性抗体。将IgG1409位的赖氨酸( K)突变成为精氨酸( K409R)，操作简单，再次走进了大众的视野。表明IgG1-K409R 和IgG1-F405L 这种组合能够降低Fab-arm交换过程中同源二聚体的形成，早在几年前，双特异性抗体以及抗体偶联药物。JNJ-61186372在食蟹猴模型中，异源二聚体纯度可达到95%以上。Gilead与Genmab达成了合作协议，以及下游信号的激活。通过Duobody技术实现，

尽管得到漂亮的临床前数据，形成双特异性抗体［4］。一切定论还为时过早。2-MEA），形成双特异性抗体。TCEP，称为cFAE( controlledFab-arm exchange)，利用后者的DuoBody平台开发治疗HIV的双特异性抗体药物。包括单克隆抗体、