Cas9属于2类Ⅱ型CRISPR系统，技术所有不良事件均为轻度不良事件（1级）；

3、有望常用工具包括锌指核糖核酸酶（Zinc Finger Endonuclease，从根NTLA-2001是本上体内基因编辑治疗剂，CRISPR/Cas9技术已应用于肿瘤治疗中的治疗基础研究（表2）及生物治疗（表3）。首个体内CRISPR基因编辑安全性和效果的癌症临床数据在NEJM公布，旨在通过降低血清中TTR浓度来治疗ATTR淀粉样变性。谷歌

表1 三种基因编辑技术的风投比较

数据来源：[1]丨制表：生物探索编辑团队

CRISPR/Cas系统广泛存在于细菌和大部分古生菌的天然免疫系统，此项研究由伦敦大学医学部国家淀粉样变性中心、盯上的项接受NTLA-2001治疗的技术第28天，首个体内CRISPR基因编辑安全性和效果的有望临床数据在NEJM公布，直接或进一步加工后与Cas蛋白结合成“效应子”或“干扰”复合物，从根2020年，TAGE）平台。可以从根本上治疗疾病。NTLA-2001中期结果验证了假设，

Spotlight总裁兼首席执行官Mary Haak-Frendscho博士表示：“此次B轮融资是重要的里程碑，长度相似间隔序列组成的CRISPR序列。主要由两部分组成：编码Cas蛋白的基因和由前导序列、是一种革命性的癌症治疗方式。仅用于学术交流。其中3名接受剂量为0.1 mg/kg的NTLA-2001的治疗，不连续的重复序列、

谷歌风投盯上的这项技术，其中一名患者TTR水平下降96%；

2、伦敦圣乔治大学、CRISPR/Cas系统优点突出。约占CRISPR/Cas系统的10%，自2013年在人类细胞中得到验证以来成为应用最广泛的基因组编辑工具，Magnetic Ventures以及现有投资者GV（前身为Google Ventures）和Emerson Collective等投资者参投（表4）。将使我们能够利用Spotlight独特的细胞靶向体内递送方法释放基因编辑的全部潜力，目前，CRISPR/Cas9作为一种基因编辑工具，0.1 mg/kg剂量组TTR水平平均下降52%；0.3 mg/kg剂量组TTR水平平均下降87%，除了切割DNA，The New England Journal of Medicine（NEJM）报道了世界首例支持体内CRISPR基因编辑安全性和效果的临床数据（图3）。以实现最佳的细胞选择性和功效的分子。此轮融资由GordonMD Global Investments和EPIQ Capital Group共同领投，TAGE的半衰期短，治疗剂量的NTLA-2001并未产生“脱靶效应”。疾病诊断等工作。并在剂量方面拥有更大的灵活性。染色质重组、配体和抗体靶向细胞的类别、同时，当遇到PAM序列附近有crRNA匹配区域，TAGE的“零件化/模块化”配置允许通过改变细胞靶向部分、其特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）蛋白主要在神经和心脏中进行性积累。通常形成多亚基蛋白crRNA（CRISPR RNA）效应复合物，

题图来源：Spotlight Therapeutics官网，成立于2017年的Spotlight Therapeutics（以下简称“Spotlight”）宣布获得3650万美元的B轮融资，

根据效应蛋白的不同，可在下次感染时对入侵核酸特异性破坏，

撰文|文竞择
排版|露娜

参考资料：
[1]马孟丹,杨育宾,陈延萍,等.CRISPR/Cas9技术及其在肿瘤研究与治疗中的应用[J]生命科学,2021,33(11):1370-1381.DOI:10.13376/j.cbls/2021153.
[2]Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):493-502. doi:10.1056/NEJMoa2107454. Epub 2021 Jun 26. PMID: 34215024.
[3]https://www.crunchbase.com/organization/spotlight-therapeutics/company_financials

转录激活样效应因子核酸酶（Transcription Activator Like Effector Nuclease，治疗基因疾病。如遗传病和癌症等。其具有在单次给药的情况下中止和逆转ATTR的潜力。与传统的基因编辑工具相比，同时也可以开展在眼科疾病和血红蛋白病方面的项目。为了使其有更大的作用范围，2类系统中的Cas13a （C2c2）可以靶向切割ssRNA （Single-stranded Ribonucleic Acid）。通过检测病人血清中TTR浓度水平、具有特异性核酸内切酶活性。并拥有专有的技术平台靶向活性基因编辑器（Targeted Active Gene Editors，TAGE平台将细胞穿透肽（CPP）、其应用条件包括：待编辑区域有保守的PAM序列（Proto-spacer Adjacent Motifs）、相信随着研究的不断深入，多数已知的CRISPR/Cas系统在此过程中需要Cas1-Cas2复合物的参与。插入、解决将CRISPR/Cas9系统靶向递送至肝脏的挑战，通过单次静脉输注CRISPR系统，并建立了一个零件库，

表4 Spotlight Therapeutics融资信息

数据来源：[3]丨制表：生物探索编辑团

Spotlight致力于开发在体CRISPR基因编辑疗法，根据癌症类型有不同的突变基因及突变位点。包括I、这有可能提高治疗有效性，

图2 CRISPR/Cas作用机制示意图（图源：[1]）

肿瘤是由体细胞突变积累形成的，并从PAM序列附近获取部分外源片段形成间隔序列，

导语：众所周知，因此在完成任务后不会在体内持续存在。以及多种核酸酶的原型分子等进行“零件化/模块化”，结果表明单次静脉注射CRISPR可精确编辑体内的靶细胞，

图3 研究成果（图源：NEJM）

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种危及生命的疾病，没有发现严重不良事件和肝脏问题。治疗基因疾病。为患者提供有效的一次性治疗药物。从5’端整合到CRISPR重复序列之间使之具有“记忆”，以治疗从前被认为无法治愈的疾病，Spotlight的融资总额达8070万美元。接受NTLA-2001治疗的第28天，可与PAM上游序列互补配对的sgRNA和发挥功能的Cas酶。也为基于我们的技术平台治疗其他遗传疾病打开了大门，复发性高，

图4 NTLA-2001的作用机制（图源：NEJM）

此项研究公布的中期临床数据涵盖了在1期临床试验中接受治疗的6名ATTR患者，”

谷歌风投看好CRISPR技术，可用于开展同源定向修复、包括II、并由Intellia Therapeutics和Regeneron联合赞助。NTLA-2001基于成簇规则间隔的短回文重复序列和相关的Cas9核酸内切酶（CRISPR-Cas9）系统，Ⅲ和Ⅳ三种类型和12种亚型；2类系统只有单个效应蛋白（Cas9、这种“零件化/模块化”的方法能够避免当前细胞、

此项研究资金资助人Intellia总裁兼首席执行官John Leonard博士表示：“有史以来首次体内基因编辑临床数据表明，在体基因编辑可以通过对体内靶细胞的基因编辑，

(3)  干扰：对外源遗传物质进行剪切
复合物在crRNA的引导下沿外源遗传物质进行扫描，由此，

图5 TAGE平台（图源：Spotlight Therapeutics官网）

TAGE能够在体内靶向选定的细胞类型。

(2)  表达：crRNA的表达和成熟
CRISPR区域首先转录成pre-crRNA，CRISPR/Cas9会在肿瘤基础研究和临床应用方面发挥更大作用。有望从根本上治疗癌症

 2021年6月17日，染色体异位、我们正在真正开启医学的新时代。病毒和纳米载体递送方法的复杂性和毒性（图5）。进而改变下游信号通路进行癌症治疗，加仓初创公司

 2022年3月22日，通过将这些“零件”/“模块”进行组合，我们计划快速推进和扩展我们的研发管线。Cas12、

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